定期對恒溫恒濕試驗箱內的條件進行分布試驗，如對溫度（dù）和（hé）濕度等（děng）進行（háng）驗證是必須的，這對於符合（hé）FDA （美國食品藥品（pǐn）監督（dū）管理局）的監管要求非常關鍵。本應用指南提供了-些方法，有助於驗（yàn）證項目符（fú）合（現行藥品生產（chǎn）質量管理規範》（cGMP）的要（yào）求，本應用指南中所說的探頭、傳感器、數據記錄（lù）儀是可互換的，大多數建議的基礎是使用數據記錄議作為傳感設備。

    第1步——編寫驗證計劃（huá）

    首先，書麵定義驗證目標，創建--個所用方法的概要，並（bìng）列出（chū）任何預計的障礙。在大（dà）多數情況下，這3項構成了驗證方案的主要內容，下麵幾個注（zhù）意點好以書麵形式編入驗證計（jì）劃（huá）。
    必須符合的法規與要求
    首先審核設施質量指南中所列（liè）內容（如：CFR210、211等），並查找近的修改或更新。盡管許多監管機構要求提供受控空間的溫度分布試（shì）驗結果，但並沒（méi）有規（guī）定任何具體方法，因此（cǐ）需要我們編製文件以說明（míng）合理的分布（bù）試驗流程。
    要求監測的數據點
    數據點的數量受多種因素影響而（ér）不同，這些因素包括環境（jìng）、溫度/相對濕度範圍和具體應用。小型恒（héng）溫恒濕試驗箱的分布試驗所需的典型數量（liàng）包括：
    九（9） ：在大多數情（qíng）況下，這是恒溫恒濕試驗箱內采樣點數量的限度（除了非常（cháng）小的（de）試（shì）驗台（tái）應用）。具體包括兩層，每層4台記錄儀放置於每個角，中央1台。
    或者（zhě），十五（15） ：三層，4台記（jì）錄儀放置於每個角，三層（céng）中央（yāng）各1台。
    或者，每層擱板上4台或5台記錄儀。
    每台數（shù）據記（jì）錄儀（yí）擺放的（de）位置
    建議放置記錄儀（yí）時以網格狀均勻分布，同時監測（cè） 恒溫恒濕試驗箱內因熱損耗和/或空氣流動而導致的差位置也是很重要的。監測恒溫恒濕試驗箱各個角落和任何開口/通道附近將覆蓋大部分的差位置，但是，在恒溫恒（héng）濕（shī）試驗箱內架設擱板可能要求確認額外的差位置。將傳感（gǎn）器放置在溫控裝置的控（kòng）製傳感器，或恒溫（wēn）恒濕試驗箱內任（rèn）何報警傳感器的位置或附近。
    恒溫恒濕（shī）試驗箱負荷
    分布試驗是在空箱時進行（為了運行確認-0Q），還是在恒溫（wēn）恒濕試驗箱裝滿（mǎn）產品時進行（為了性能確認-PQ）？對於大多數製藥或生物技術（shù）應用來講，兩項測（cè）試（shì）都很重要。要考慮到運行確認和性能（néng）確認對過程的影響（xiǎng）。並且，有些監（jiān）管機構要求（qiú）在驗證過程中使用和小負荷。空箱可以被認為是小負荷，也通常是箱內溫度波動壞（huài）的情況。
    跟蹤恒溫恒（héng）濕試驗箱內空氣溫度
    跟蹤恒溫恒濕試驗箱內產品的溫度，如溶液瓶（píng）中的溫度，有時被認為更重要，原因是它使（shǐ）數據不容易受到門定期打開和關閉等輕微幹擾的影響。
    測量的參數
    如果計劃存儲對濕（shī）度敏感的產品，那麽恒溫恒濕試驗箱除了溫度（dù）還要做相對濕度的分布試驗。
    提取讀數（shù）的頻率
    典型的采樣頻率是每分鍾1次，或者5分鍾1次。但是（shì），如同驗證的大多數其他方麵，要準備論證采樣頻率，並把（bǎ）合理說明包括在計劃和/或方案中。
    分布試驗的時間
    試驗時間各不相同，可能須提供理由。典型的試驗時（shí）間長度為24、48或72h，也偶爾有設施的分布試驗時間（jiān）需要1周、1個月甚（shèn）至更長。對於實驗室規模的恒溫恒濕試驗箱和步（bù）入式恒溫恒濕試驗箱，24 72h就足夠了。但是，對於內部溫度受外部溫度影響的較大規模（mó）項目（如溫控倉庫），可能需要較（jiào）長的試驗時間。較大型的（de）恒溫恒濕試驗箱可能還需要在夏季和冬季進行試驗，根據設施所在地的季節溫度（dù）變（biàn）化情況而定。
    持續時間
    提前製定測試時間（jiān）表可使驗證技術人員放置好所有數據（jù）記錄儀（yí），從而能夠同時開始和停止數據采集。
    重複測試的時間
    盡管有些行業隻需要進行初步確認，但有些（xiē）就要求（qiú）定期重複進行溫度分布試驗（yàn）。再一次對任何適用的規範進行審核（hé），並確保在驗（yàn）證計劃/方案（àn）中記錄下預定的測（cè）試頻率。-般（bān）來講，盡管初步確認包括空載式驗箱和滿負荷恒溫恒濕試驗箱的分布試驗，但隨後的重複確認僅要求（qiú）滿負荷（hé）恒溫恒濕試驗箱的分布試驗。
    其他類型的測試
    大多（duō）數情況下，監（jiān）管機構（gòu）隻需要驗證空載恒溫恒濕試驗箱和滿負荷恒溫恒（héng）濕（shī）試驗（yàn）箱。但是，其它（tā）類型的測試可能會（huì）提供有價值的信息（xī）。可能對企業有用的兩種常見測試為（wéi）：
    溫度恢複試驗：此項試驗使用與分布（bù）試驗時同樣位置的相（xiàng）同探頭數量，測量時間間隔為15~ 30s。在恒溫恒濕試驗箱溫度（dù）保持穩定和數據記錄儀記錄數據時，恒溫恒濕試（shì）驗箱門打開，打開時間通常是恒溫恒濕試驗（yàn）箱的正常運行時間（可從實驗室規模恒溫恒濕（shī）試驗箱的1min，到集貨區/收貨區使（shǐ）用的大型步入式恒（héng）溫恒濕試驗箱的5min），然後關閉。數據采集持續（xù）到恒溫恒濕試驗箱恢複到指定的（de）工作範圍時為止。這一測試表明，在（zài）恒溫恒（héng）濕試驗箱（xiāng）正常運（yùn）行期間，產品溫度沒有受到不良影響（xiǎng）。
    絕緣導熱係數/溫度變化試驗：此項試驗也采用與分（fèn）布試驗相（xiàng）同的設置和測量時間間隔。在恒溫恒濕試（shì）驗箱溫度保持穩定和數據記錄儀記錄數據時，切斷恒溫恒濕試（shì）驗（yàn）箱溫控裝置的電源。數據采集時間通常持（chí）續12h。此項試驗提供（gòng）在停電情況下恒溫恒（héng）濕試驗箱保持在指定工作範圍內時間長短的信息。此項試驗獲得的數據可（kě）有助於確定停電（diàn）後（hòu）產品是否受到不利影響，以及製定停電（diàn）情況下將產品轉移到其（qí）他恒（héng）溫恒濕試驗箱/設施的（de）作業流程（chéng）。
    以上問題許多都可以（yǐ）在過去的作業實踐、方案或標準（zhǔn）作業程序（SOP） 中找（zhǎo）到答（dá）案。

    第2步——檢查設備與（yǔ）文檔

    在實施（shī）《藥品生（shēng）產質量管理規（guī）範》（GMP） 的情況下，必須（xū）確保（bǎo）被用於執行（háng）恒溫恒濕試驗箱確認（rèn）的（de）設備不僅適合作業，還必須處於良好工（gōng）作狀態。這裏涉及到兩個因素：
    用於這（zhè）一應用的記錄儀是否已被驗證?好是設備製造商提供（gòng）專門用途的IQ/0Q驗證協議。
    傳感器目前是否在校（xiào）準期內?檢查校準證書（也是由製造商提供）。驗證軟件還應顯示校準日（rì）期（qī）信息，這些信息通常存儲在（zài）每台設備的內存中。如果使用熱電偶，前校準和後校準都必須進行。對於校準是溯源至NIST （美國國家（jiā）標準技（jì）術研究院）的數據記錄儀，無需進行前後校準。

    第3步（bù）——確認設備運行狀態

    使用設備前檢查有無損壞。設施的標準操作程序應（yīng）含有這一（yī）檢（jiǎn）查。如果沒有，有幾（jǐ）種方式可確保正常操作。例如（rú），如果（guǒ）數據記錄（lù）儀存放在一起並準備 “打（dǎ）包”（連續“滑動窗”方式讀取（qǔ）讀數），隻需（xū）將數據記錄儀收集的信（xìn）息轉移到PC機上，然後與不同數據記錄器的讀數比較。如果記錄器沒（méi）有存放在-起，還有-種（zhǒng）方法可以確認它們的功能，即將記（jì）錄儀並排短時間（jiān）放在-起來比較讀數。為（wéi）了降低使用（yòng）任何未經（jīng）校準的設備的風險，可采用（yòng）幾種方式（shì）來檢查校準情況。
    測量讀數與正常值相差很大是出現（xiàn）問題的明顯（xiǎn）跡象（xiàng）。如果環（huán）境保（bǎo）持穩定，查看是否有化學汙染影響了傳感器的測量結（jié）果。或者（zhě），如果記錄儀（yí）中斷，斷路等（děng）物理損壞可能就是原因。對（duì）於讀數偏離原因不太明顯的情況，無需將（jiāng）記錄儀送到校準實驗室就可以進行快速的精確性檢查，即（jí）隻需將記錄儀與其他經過校準的（可溯源至NIST）數據（jù）記錄儀，或者溯源（yuán）至NIST的儀器進行比對。後，將任何可疑的
    記（jì）錄儀與認可的參考標準（如冰浴或飽和鹽（yán）溶液環境）進行（háng）比較，這是另外一種“健（jiàn）全檢查”。

    第（dì）4步（bù）——設置數據記錄儀

    在驗證軟件中設置測試開始（shǐ）和停止（zhǐ）時間、采樣時間間隔和記錄儀描述。
    延遲開始（shǐ）時間，確保有充分的時間進行設置和放（fàng）置所有的數據（jù）記錄儀，並且在數據采集開始前使恒（héng）溫恒濕試（shì）驗箱保持穩定。
    為所有數據記錄儀配置相同的開始和停止時（shí）間。開始/停止時間同步化將可以避免采集（jí）到無關數據。
    設定一個適合應用（yòng）的采樣（yàng）時間間隔，一個典型的“安全”采樣時間間隔可能是每分鍾1次。
    為每台數據記錄儀設置有一定含義的描述。例如，每台數據記錄儀可以（yǐ）有一個ID編號（hào），來描述其（qí）在恒溫恒濕試驗箱中的位置。

    第5步一一放（fàng）置數據記錄儀（yí）

    按（àn）照驗證方案、圖表或網格狀將傳感器放置（zhì）在恒溫恒濕試驗箱中。可以（yǐ）對恒溫恒（héng）濕試驗箱內部進行拍照，顯示出記錄儀和產品（pǐn）的位（wèi）置。如果使用的是探（tàn）頭（tóu）式傳感器（而不是（shì）內置傳感器的記錄儀），-定要（yào）確保它們在恒溫恒濕試驗箱內與任何表麵沒有接觸。此（cǐ）外，還要在恒溫恒濕試驗（yàn）箱之外放（fàng）置一台（tái）數據記錄儀，以監測（cè）室外溫度，或是室外溫度和相對濕度同時監測（cè），否則可能會造成結果無效，因為外部溫度有時會顯著影（yǐng）響內部性能。外麵的數據記錄儀需要遠離容易受溫度影響的區（qū）域，如外牆、發熱設備、靠近窗戶或高流量的區域。

    第（dì）6步一一定期檢查進（jìn）度

    好定期檢查試驗結果（guǒ），確保分布試驗按預定計劃進行。例（lì）如，典型的驗證方案可能需要驗證（zhèng）技術人員，確（què）定恒溫恒濕試驗（yàn）箱內溫度何時穩定，或是在試驗過程中檢驗（yàn）運
    行情況。使用“扁平（píng）電（diàn）纜（flatcable）”可在不影響恒溫恒濕試驗（yàn）箱的情（qíng）況（kuàng）下定期檢查一台記錄儀的數據。

    第7步一一檢索和存儲數據

    完成試驗後，將數據從每（měi）台數據記錄儀上傳（chuán）輸到PC機上。定製文件名格式，方便查找文件，並與部署關聯起來。建議將軟件設置（zhì）成自動在文件名中包括以下信息：數（shù）據記錄儀的序列號、數（shù）據下載的時間和日期、數據記錄儀的用戶描述。大多數驗證（zhèng）軟件都能提供（gòng）防（fáng）篡改的安全文件，以符合21 CFR （美國聯（lián）邦法規）第（dì）11部分中FDA 對電子記錄（lù）的要求。每個文件（jiàn）必須是唯-標識，使用戶能夠將每份打印輸出的（de）文件與數（shù）據記錄儀中的原始文件對應。

    第8步——報告結果

    可以采用幾種不同（tóng）方式報告分布（bù）試驗的結果：將所（suǒ）有數據記錄儀的（de）文件可（kě）以繪製在一張圖表上，以顯示出恒溫恒濕（shī）試驗箱不同部位的差別;或將所有讀數和相關時間及日期的“原始數（shù）據（jù）”打印出來，以支持以上圖表;還可將數據導入Excel，便於以後的報告。
    在報告中一定要明確數（shù）據記錄儀在每個位置記錄下的、和平均溫度。在某些（xiē）情況下（xià），將每個位置的平均動態溫度包括進來也很有價值（zhí），這個信息在確定恒（héng）溫恒濕試（shì）驗箱中任何熱點或冷點時很（hěn）有幫助，因為這（zhè）些地方應該放置連續監測（cè）和報警傳感器。